Gracias a una nueva técnica de imagen genética, científicos han logrado reconstruir en tres dimensiones la localización exacta del ADN y el ARN dentro de un organismo completo. No es un mapa del genoma, sino un retrato espacial de cómo y dónde actúa el material genético en el interior del cuerpo.
¿Qué pasaría si los científicos pudieran hacer una imagen del interior de un organismo sin usar microscopios, luz ni lentes? No es ciencia ficción: ya es posible gracias a una innovadora técnica que transforma el propio ADN en una herramienta para crear mapas tridimensionales del cuerpo. Esta tecnología podría ayudarnos a entender mejores enfermedades como el cáncer, revelar cómo se organizan las células durante el desarrollo embrionario y ofrecer nuevas pistas sobre el sistema inmune. https://cdn.jwplayer.com/previews/scr0XPuq
La historia detrás de este avance comienza con una pregunta simple pero poderosa: ¿es posible registrar la posición de cada molécula en un organismo solo observando cómo interactúan entre ellas? Joshua Weinstein y Nianchao Qian, del Departamento de Medicina y la Escuela de Ingeniería Molecular de la Universidad de Chicago, acaban de demostrar que sí. Su técnica, presentada en la revista Nature Biotechnology, lleva el nombre de microscopía volumétrica por ADN, y es tan revolucionaria que replantea lo que entendemos por "ver" dentro del cuerpo humano.
La microscopía tradicional utiliza lentes y haces de luz para observar tejidos, células o estructuras microscópicas. Pero esta nueva técnica prescinde totalmente de la óptica. En su lugar, utiliza una reacción química que transforma las interacciones moleculares en datos que luego se convierten en imágenes tridimensionales. Es decir, en lugar de capturar la luz que emite un objeto, lo que se captura aquí es la posición relativa entre moléculas de ADN y ARN gracias a la química del propio material genético.
El proceso comienza con la introducción de secuencias sintéticas llamadas identificadores moleculares únicos (UMI)dentro de las células. Estos UMIs se adhieren al ADN o ARN de cada molécula y actúan como una especie de código postal molecular. Luego, se generan miles de conexiones llamadas identificadores de eventos únicos (UEI), que registran qué UMIs están cerca unos de otros. La frecuencia con la que dos UMIs generan UEIs refleja su cercanía física.
Una vez que todas estas interacciones se han producido, el material genético se extrae y se secuencia. Con esa información, se construye una matriz de proximidades. Aplicando modelos computacionales avanzados, los científicos reconstruyen una imagen espacial tridimensional del tejido o del organismo completo. Tal como se explica en el artículo original, este método es capaz de funcionar sin información previa sobre la forma o el contenido genético del organismo: "nuestro método extiende la microscopía por ADN a tres dimensiones a escalas que implican decenas de millones de moléculas formando una red molecular distribuida de barcodes de ADN únicos y próximos que etiquetan moléculas de ADN complementarias dentro del espécimen".
Un mapa 3D de un embrión vivo
Para demostrar el potencial de esta técnica, los investigadores la aplicaron a un embrión de pez cebra de 24 horas de desarrollo, un modelo muy común en biología del desarrollo. A partir de millones de datos obtenidos de las interacciones entre UMIs y UEIs, lograron reconstruir una imagen tridimensional del organismo completo, mostrando tanto su forma como la ubicación relativa de distintos genes activos.
Esto permite observar, por ejemplo, cómo se distribuyen ciertas familias de genes a lo largo del eje anterior-posterior del embrión. Al comparar los resultados con otros métodos de transcriptómica espacial basados en microarrays, los autores verificaron que las zonas de expresión coincidían notablemente. En sus propias palabras, "la inferencia de imagen tridimensional reproduce la morfología del pez cebra y los patrones de expresión génica conocidos".
El nivel de resolución que se alcanza es especialmente llamativo. Aunque no llega aún al nivel subcelular en todo el organismo, se consigue distinguir regiones con una precisión de alrededor de 1,5 micras, suficiente para observar la organización a escala celular en muchas zonas del embrión.
Cómo funciona esta reconstrucción computacional
El reto no solo era químico, sino también computacional. Convertir un mar de interacciones moleculares en una imagen 3D requiere resolver un problema inverso: inferir posiciones espaciales a partir de datos de proximidad. Para ello, el equipo desarrolló un nuevo algoritmo llamado Geodesic Spectral Embedding (GSE), que mejora técnicas anteriores basadas en reducción de dimensiones.
Este método analiza la matriz de UEIs y genera una representación tridimensional optimizada de las posiciones relativas de los UMIs. A diferencia de métodos anteriores, el GSE no presupone linealidad en los datos, lo que le permite capturar relaciones espaciales más complejas. Además, incluye una fase jerárquica para mejorar el rendimiento en grandes volúmenes de datos. Tal como se describe en el artículo, "GSE begins by constructing ‘global’ eigenvectors from the UEI matrix", y posteriormente ajusta las posiciones para minimizar la distancia estadística entre lo observado y lo esperado.
Gracias a esta técnica, fue posible inferir con gran fidelidad no solo la estructura del pez cebra completo, sino también la distribución espacial de genes implicados en el desarrollo embrionario y en la organización del sistema nervioso.
Más allá del pez cebra: potencial biomédico
Lo más emocionante de esta tecnología es su amplio potencial de aplicación en biomedicina. Como no depende de información previa sobre el genoma, puede aplicarse en tejidos poco conocidos o muy variables, como los tumores. Los autores señalan que la microscopía por ADN permitiría mapear con precisión el microambiente tumoral, algo crucial para entender cómo las células inmunes interactúan con las cancerosas.
También sería útil para estudiar la organización de tejidos como el sistema linfático, donde cada célula tiene una identidad genética única. "This is the critical foundation for being able to have truly comprehensive information about the ensemble of unique cells within the lymphatic system or tumor tissue", explican en el artículo de divulgación complementario.
Además, dado que se trata de una técnica basada en reacciones químicas estándar y análisis por secuenciación, se puede escalar y adaptar a distintos contextos clínicos. En el futuro, podría integrarse con otras tecnologías de secuenciación y usarse para desarrollar vacunas personalizadas o tratamientos dirigidos basados en la ubicación precisa de las células.
Una herramienta para explorar la complejidad de lo vivo
La microscopía volumétrica por ADN no solo ofrece una nueva forma de ver, sino que también plantea un cambio de paradigma: en lugar de adaptar el tejido a la imagen (como se hace en la microscopía óptica), aquí es la imagen la que surge del propio tejido. Esta inversión conceptual permite observar organismos sin necesidad de marcadores externos ni cortes físicos, algo que siempre había limitado la tridimensionalidad en las técnicas anteriores.
El trabajo también destaca por su rigor metodológico. Para lograr imágenes de calidad, los investigadores tuvieron que diseñar protocolos químicos complejos que combinaran difusión anclada (para interacciones locales) y difusión no anclada (para relaciones a larga distancia). Esto se traduce en una imagen que integra múltiples escalas espaciales.
