La promesa de los cromosomas humanos artificiales

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PAULINA BRAVO CIRILO

Los cromosomas humanos artificiales representan una de las últimas fronteras de la biología sintética y tienen el potencial de revolucionar la medicina y la investigación genética. No se trata de una fantasía de novela de ciencia ficción, sino de una realidad emergente en el campo de la genómica.

Un cromosoma es, en esencia, una gran cantidad de ADN que almacena información genética en genes que actúan como manuales de instrucciones.

En los seres humanos, cada célula tiene, típicamente, 46 cromosomas organizados en 23 pares. Esto es lo que nos define como especie y nos diferencia de chimpancés y orangutanes, que poseen cariotipos con 24 pares de cromosomas.

Funcionalmente, un cromosoma requiere varios componentes: necesita un centrómero para su correcta separación durante la división celular. También necesita proteger sus extremos con telómeros a fin de prevenir la degradación del ADN.

Además, debe tener varios orígenes de replicación. Estos elementos aseguran que un cromosoma se propague de manera estable en cada nueva generación de células.
Así, la creación de un cromosoma humano “a la carta” implica diseñar y ensamblar por ingeniería genética estos elementos para formar una estructura funcional y estable. Junto con genes específicos y sus elementos reguladores, podría introducirse en células humanas y cumplir las mismas funciones que un cromosoma “natural”.

De vectores de clonación a cromosomas artificiales
Para el Proyecto Genoma Humano se crearon vectores de clonación que permitían aislar y amplificar nuestro ADN, introducidos en bacterias o levaduras para que pudieran replicarse. Estos vectores podrían considerarse como cromosomas humanos artificiales primitivos.

Desde entonces, han evolucionado y permitido grandes avances en biología molecular e ingeniería genética. Hace ya un cuarto de siglo, se crearon microcromosomas artificiales con un verdadero centrómero, telómeros y pequeños fragmentos de ADN de interés.

Este año, un reciente estudio en Science ha anunciado un nuevo hito: un nuevo cromosoma artificial mucho más largo que vectores previos, que simula la complejidad de un cromosoma humano.

Aplicaciones en medicina
Cuando los genes en un cromosoma artificial humano se expresan dentro de una célula, pueden servir para el estudio de enfermedades genéticas. A diferencia de los organismos transgénicos, donde la expresión depende de su punto de integración, los cromosomas artificiales ofrecen un control preciso sobre la dosis génica.

Intuitivamente, si introducimos tres copias de un gen, las proteínas resultantes serán el triple. Con este enfoque, por ejemplo, se han generado ratones con un cromosoma humano artificial para simular trisomías del cromosoma 21 y estudiar el síndrome de Down.

Estos cromosomas también podrían tratar enfermedades hereditarias, al garantizar una expresión génica controlada y prolongada.

Sin ir más lejos, hace unos años, se desarrolló una terapia para la esclerosis lateral amiotrófica usando este método. En el estudio, se inoculó a ratones enfermos con células madre portadoras de este cromosoma, lo que mejoró significativamente su esperanza de vida.

Por otro lado, los cromosomas artificiales de nueva generación tienen la ventaja de poder llevar muchos genes a la vez, a diferencia de los vectores tradicionales que solo dan cabida a uno o dos genes. Esto les permite funcionar como complejas fábricas biotecnológicas, produciendo proteínas esenciales para varias aplicaciones.

Por ejemplo, podrían servir como terapias personalizadas contra enfermedades como el cáncer, donde se requieren múltiples proteínas de manera coordinada.

A diferencia de otros vectores propuestos para terapia génica, como adenovirus o retrovirus, los cromosomas artificiales no se integran en nuestro cariotipo, evitando así inestabilidad génica.

Además, podrían ser más seguros que la edición genética con CRISPR-Cas9, que, aunque revolucionaria, puede ocasionar efectos secundarios no deseados.
¿Qué nos hace humanos?
Las mejoras en esta tecnología plantean desafíos éticos complejos. Entre ellos, los posibles efectos secundarios, el riesgo de alterar irreversiblemente el patrimonio genético humano, la falta de equidad en el acceso a las terapias y posibles usos indebidos.

En la memoria colectiva, persisten casos como el de Jesse Gelsinger, quien falleció por una respuesta inmune severa a una terapia génica. Más recientemente, otro paciente murió durante una terapia genética experimental contra la distrofia muscular de Duchenne. Estos incidentes han generado un gran estigma social contra estas terapias. Superarlo será difícil.

Al mismo tiempo, el uso de terapias para la mejora genética humana, incluyendo cromosomas artificiales, es un tema cada vez más pujante debido a los continuos avances en ingeniería genética.

Voces detractoras, como Michael Sandel, cuestionan estas prácticas por consideraciones éticas, alertando sobre posibles riesgos para la naturaleza y la dignidad humanas.

Por otro lado, partidarios de la eugenesia liberal humana, como Nicholas Agar, defienden que estas intervenciones deben ser voluntarias, respetando la libertad reproductiva de los padres para modificar genéticamente a sus hijos.

Encontrar un equilibrio entre estas posturas y definir lo que es éticamente aceptable sigue siendo un desafío considerable. Esto es especialmente relevante frente a puntos de vista polémicos, como los expresados por el biólogo molecular James Watson, quien aboga por el uso libre de técnicas eugenésicas para resolver “problemas” como la estupidez o la homosexualidad.

Salvar estos obstáculos será fundamental para aprovechar el potencial terapéutico de los cromosomas artificiales, mientras se protege la integridad y dignidad humanas. El debate requiere un enfoque equilibrado que fomente la innovación responsable y el acceso equitativo a esta tecnología.